GÉNOMIQUE

Piste génétique : premiers suspects

Une petite région du chromosome 11 contient des gènes dont le dysfonctionnement est impliqué dans l’autisme. Telle est la principale conclusion des premiers travaux de l’Autism Genome Project (AGP), plus grand consortium international jamais formé pour étudier la génétique de la maladie. Prochaine étape : l’identification de ces gènes et la description de leur rôle dans le développement cérébral.

La très grande majorité des spécialistes en est à présent persuadée : l’origine de l’autisme est à rechercher dans le dysfonctionnement précoce de plusieurs gènes. Cette conviction se fonde d’abord sur des chiffres. Lorsqu’un enfant d’une fratrie est atteint de la maladie, ses frères et soeurs voient leur risque d’en souffrir accru de 25 à 67 fois, selon les études. L’argument ne suffit cependant pas à établir une origine génétique. Frères et soeurs ont en commun une partie de leur patrimoine génétique... mais aussi leurs parents. Dans son article fondateur de 1943, le psychiatre américain Léo Kanner, bien que convaincu que le trouble qu’il décrivait pour la première fois était largement inné, relevait ainsi que les parents de ses 11 jeunes malades étaient rigides, froids et peu aimants. Cette conception de l’autisme comme provenant principalement d’un trouble de la relation affective avec les parents, prédominante en Europe jusqu’à il y a une vingtaine d’années, est cependant difficilement conciliable avec les résultats des études sur les jumeaux : un vrai jumeau d’un enfant autiste est lui aussi atteint dans 60 à 92 % des cas, contre moins de 10% pour un faux jumeau, aussi différent génétiquement que ne l’est un frère ou une soeur non gémellaire.

Pêche aux gènes

Ces études statistiques, menées dans les années ‘70 et ‘80, ont beaucoup pesé dans le basculement des conceptions de l’étiologie de la maladie. D’un modèle fondé sur le trouble de la relation à la mère, on est passé à une vision insistant sur le rôle de facteurs génétiques de prédisposition. Mais jusqu’à la fin de la décennie ‘90, les outils des généticiens ne permettaient pas de partir à la recherche de ces mystérieux gènes dont on suspectait l’existence, mais dont on ignorait tant le nombre que la fonction ou la localisation sur les chromosomes. Avec l’achèvement du séquençage du génome humain, leur quête a pris un nouvel élan, grâce au développement des analyses de liaison. De quoi s’agit-il ? De rechercher une aiguille dans une botte de foin, soit localiser des régions sur les chromosomes qui présentent systématiquement des variations chez les autistes, et seulement chez eux. Ces régions sont repérées par des marqueurs génétiques, véritables balises moléculaires dispersées tout le long du génome. Lorsque la présence de certains marqueurs est statistiquement « liée » (d’où le terme d’analyse de liaison) à la maladie, les généticiens en déduisent que cette région contient des gènes impliqués dans son étiologie, qu’ils peuvent alors étudier plus en détail. Comme elles reposent sur des calculs statistiques, les analyses de liaison ont d’autant plus de chances d’être fructueuses qu’elles portent sur des grands nombres : au minimum plusieurs dizaines de familles dont au moins deux membres sont atteints de la maladie. Toute la force de l’Autism Genome Project est d’être parvenu à réunir, en une seule base de données, les familles suivies par les généticiens de 50 laboratoires de 9 pays : au total près de 8 000 personnes de 1 496 familles - dont un tiers n’avait jamais été étudié jusque là - parmi lesquelles 1181 ont pu être retenues pour l’analyse génétique. « Une part très importante de notre travail dans la phase 1 de l’AGP a été de standardiser les données apportées par les partenaires du projet, tant du point de vue du diagnostic de la maladie que de la collecte des échantillons d’ADN et de leur analyse », raconte Anthony Monaco, du Wellcome Trust Centre for Human Genetics d’Oxford (UK), qui a coordonné ce travail.

Premières pistes

Les premiers résultats ont été publiés en mars dernier dans la revue Nature Genetics. Grâce à des micro-puces à ADN, qui permettent d’automatiser la recherche de 10 000 marqueurs génétiques pour les analyses de liaison, les chercheurs ont pu mettre en évidence que les variations d’une seule région du chromosome 11, dont personne n’avait jusque là suspecté le rôle, étaient systématiquement associées à la maladie. Les régions identifiées par des études précédentes sur les chromosomes 2, 7, 15 ou 17 étaient-elles des artefacts, dus à un hasard statistique ? Sans doute pas. Comme le rappelle Catalina Betancur, chercheuse à l’Institut national de la science et de la recherche médicale à Créteil (FR), qui a participé à l’étude, « l’autisme n’est pas une maladie avec une cause unique, mais un trouble comportemental avec de nombreuses causes génétiques dont les gènes impliqués varient d’une famille à l’autre. » Autrement dit, la région localisée par l’AGP sur le chromosome 11 est la plus susceptible d’être impliquée dans toutes les formes d’autisme... mais d’autres régions pourraient jouer un rôle dans certaines formes, ou certains cas particuliers, des syndromes autistiques. En accord avec cette interprétation, les travaux de l’AGP ont ainsi pu identifier des régions chromosomiques liées à la maladie chez les familles où seules des filles sont atteintes.

Des gènes impliqués dans le développement du cerveau

Toute la difficulté est donc de parvenir à identifier ces multiples gènes, une vingtaine tout au plus, dont la mutation accroît à chaque fois de quelques pour cent le risque de développer la maladie. Complication supplémentaire, ces gènes pourraient bien être sous des formes anormales chez les malades, aboutissant à la perte des marqueurs qui permettent de les repérer dans les analyses de liaison. C’est du moins ce que suggère la découverte par l’AGP de la fréquence, chez les autistes, des anomalies locales de l’architecture des chromosomes, qui aboutissent à des délétions - ou au contraire à des répétitions - de courts fragments d’ADN. « Ces anomalies ne sont pas en soi pathologiques, explique Anthony Monaco, car on les trouve aussi chez des personnes saines. Notre approche a donc été de les rechercher systématiquement sur les 23 chromosomes, et d’en comparer la fréquence dans les familles qui comptent plus d’un autiste à celles de la population moyenne. » Ces anomalies chromosomiques locales se sont ainsi révélées particulièrement fréquentes dans plusieurs gènes qui jouent un rôle dans le développement cérébral. Faire le lien entre les anomalies globales, à l’échelle des chromosomes et du génome, et les dysfonctionnements physiologiques qui perturbent la maturation du cerveau des jeunes autistes : tel est l’enjeu de la phase 2 de l’AGP, qui a débuté voici un an. La région du chromosome 11 identifiée comme importante dans le déterminisme de la maladie compte en particulier de nombreux gènes impliqués dans le métabolisme du glutamate. Cette molécule joue un rôle essentiel de neuromédiateur permettant la communication entre neurones adultes, mais participe aussi à la formation des synapses au cours du développement. Grâce à l’AGP, il est à présent clair que le dysfonctionnement de certains gènes impliqués dans la maturation cérébrale joue un rôle dans l’apparition des syndromes autistiques. La première phase du projet a permis de localiser leurs caches. Reste maintenant à y interroger les suspects.

UN EFFORT INTERNATIONAL SANS PRÉCÉDENT L’Autism Genome Project est né en 2004 du rapprochement entre quatre consortiums internationaux qui menaient, séparément, des études sur la génétique de la maladie. Il est financé à hauteur de 14,5 millions d’euros pour les trois années à venir par des fonds publics et privés, notamment ceux de la fondation caritative Autism Speaks qui est à l’origine de ce rapprochement. L’AGP est piloté par deux chercheurs de l’Université d’Oxford, Anthony Bailey et Anthony Monaco, qui avaient déjà coordonné le projet européen Autism MOLGEN financé entre 2005 et 2008 par le 6ème programme-cadre. Ses 17 laboratoires européens avaient constitué une banque d’ADN à partir des prélèvements effectués sur 425 familles, banque qui a ensuite été fusionnée avec celle des autres partenaires de l’AGP.

Source : Recherche - research*eu - n° 57 juillet 2008

La recherche

Autisme : la piste génétique

Le numéro de Janvier 2009 fait le point scientifique de plusieurs études qui ont identifié des mutations génétiques associées à l’autisme. Les gènes impliqués jouent un rôle dans le fonctionnement des synapses. En accordant sa part à l’inné, cette découverte lève le voile sur ce syndrome complexe.

La Recherche - Janvier 2009

études qui ont identifié des mutations génétiques associées à l’autisme